FWF - Drugs for Lysosomal Deseases - Sonden und mögliche Wirkstoffe für lysosomale Krankheiten und Alzheimers

Projekt: Foschungsprojekt

Beschreibung

Der Welt-Alzheimer-Report 2011 nennt eine Zahl von 36 Millionen Menschen, die an Demenz leiden. Für 60
Prozent davon ist Alzheimers Krankheit die Ursache. Trotz der intensiven Demenz-Forschung, vor allem jener, die
von sog. Taupathien (Krankheiten, die durch die Ablagerung unlöslicher, pathologischer Formen des Tau-Proteins,
die "senilen Ablagerungen") ausgelöst werden, ist deren Zusammenhang mit dem "grossen lysomalen System" des
Abfallabbau- und Recycling-Systems und dem Teilausfall dieses Systems, wie er auch durch lysosomale
Speicherkrankheiten ausgelöst wird, noch immer völlig im Dunkel. Einige lysosomale Stoffwechselkrankheiten,
beispielsweise Gauchers und Fabrys Krankheit sind mittlerweile mit Glycosidasenhemmern beeinflußbar, wie sie in
der sogenannten Substratreduktionstherapie verwendet werden. In jüngerer Zeit ist es zusätzlich zu einem
Paradigmenwechsel gekommen indem man Inhibitoren in geringer Konzentration dazu verwendet hat, falsch
gefaltete Enzymmutanten ins Lysosom zu geleiten und ihnen bei ihrem Faltungsprozeß zu helfen damit sie ihre
Funktion aufnehmen können (Chaperontherapie). Tauopathien und lysosomale Speicherkrankheiten haben neben
einigen anderen Faktoren gemeinsam, daß in beiden der Umsatz und das Recycling der lebenswichtigen
Glycosphingolipide schwer gestört sind.
Auf Basis der kürzlich gemachten Beobachtung, daß die Konzentrationen verschiedener lysosomaler Enzyme wie
zum Beispiel
β
-Galactosidase und
β
-N-Acetylhexosaminidase bei Alzheimerpatienten deutlich hochreguliert sind
und, daß
β
-Glucosidase (deren Mangel Gauchers Krankheit auslöst) in den erwähnten "senilen Ablagerungen"
gefunden wurde, erscheint es keineswegs unwahrscheinlich, daß bestimmte Inhibitoren dieser lysosomalen Enzyme,
die den Glycosphingolipid-Umsatz regulieren, positiv mit Rückkoppelungszyklen wechselwirken können, die bei
der Entstehung lysosomaler Speicherkrankheiten wie auch bei Alzheimer und Parkinson offenbar eine wichtige
Rolle spielen. Es läßt sich vermuten, daß die Inhibierung bzw. Aktivierung einzelner Enzyme und Enzymkaskaden
die Abbau- und Recyclingvorgänge beeinflussen, die wichtig für Peptid- und Glycolipid-Gleichgewicht sind und
folglich die Balance des Glycosphingolipid-Stoffwechsels wieder angleichen könnten.
Im Verlauf dieses Projekts wird eine Serie neuartiger Modulatoren (Inhibitoren und Aktivatoren) von
Glycosphingolipid-prozessierenden Enzymen hergestellt und auf ihre Eignung untersucht. Somit wird das Projekt
neuartige, gut charakterisierte Inhibitoren und Chaperone bereitstellen um sie auf ihre Effekte in experimentellen
Tauopathien zu untersuchen. Im Verlauf sollten verschiedene chemische Verbindungen und definierte biochemische
Schritte ihres Wechselwirkens mit hoch- bzw. herunterregulierten Hydrolasen des lysosomalen Systems entdeckt
werden können, die vertiefte Einsicht in die frühen Stufen der Alzheimerentwicklung gewähren und mögliche
biologische Ziele für die Bekämpfung dieser Krankheit identifizieren.
StatusAbschlussdatum
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende1/08/1231/07/15