FWF - Alterserkrankungen - Neue Glycomimetika für Alterserkrankungen

Das Enzym OGlcNAcase hydrolysiert sauerstoffgebundes N-Acetyl-ß-D-Glucosamin von Serin oder Threonin in Glycoproteinen wodurch die anschließende Phosphorylierung dieser Positionen ermöglicht wird. Zu viele Phosphat-Gruppen – „Hyperphosphorylierung“ – sind jedoch eines der untrüglichen Symptome für Alzheimer auf molekularer Ebene. Daraus folgt, dass potente Inhibitoren von O-GlcNAcase gegen derartige pathologische Hyperphosphorylierung schützen und dadurch die Erkrankung bremsen können. Eine notwendige Voraussetzung für die pharmazeutische Anwendbarkeit derartiger Enzymhemmer ist ihre extrem hohe Selektivität für das betrachtete Enzym und praktisch kein Effekt auf alle anderen lebensnotwendigen Hexosaminidasen. Wir finden sehr gute Anhaltspunkte, dass Cyclohexan-verwandte Zuckeranaloga derart starke und selektive Wirkstoffe sind. Das Projekt beinhaltet die Herstellung und Testung einer beträchtlichen Anzahl dieser Inhibitoren mit Schwerpunkten auf ihrer Durchgängigkeit durch die Blut-Hirn-Schranke sowie therapeutisch wünschenswerte Mehrfachpräsentation auf neuartigen Glycopeptiden.